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简谈肿瘤诊疗的药物载体材料
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现在人们的生活水平有了很大的提高，但人们遇到的健康问题却越来越突出。癌症，曾经我们会感觉非常陌生，但现在，癌症却已经非常常见。而伴随着癌症的“普及”，癌症的治疗方式也在不断进行着改进。 化疗，是癌症治疗中的一种较为常规的方法，但是常规的化疗也是一种无奈的选择，因为化学过程中所使用的化疗药物有着极大的副作用，这些药物在杀死肿瘤细胞的同时，也在虐杀着正常的组织细胞。很有可能的是，肿瘤没有要了我们的命，但是化疗的副作用已经让我们痛不欲生。在这一背景下，通过药物载体负载药物，进而减弱甚至消除药物的副作用，便成了生物医药领域研究的热点。 以不同的标准来看，药物载体有着不同的分类，不同的标准下，可能会出现概念的交叠或者多重性。分类标准的多样性也使得载体种类多种多样，但这些分类都太过于复杂，对于一个非专业人员或者初学者，区分起来还是有难度的。因此我们可以简单地以药物使用的方式对药物载体进行分类，即药物载体可以分为非注射用药物载体和注射用药物载体。 对于非注射用药物，通常包含口服药和外敷药，于这些药物来说，药物载体之前通常被当作药物的塑性剂，当然，现在这些载体也正逐渐被赋予一定的功能，这些功能包括长效缓释性——避免因药物的代谢周期短，而需要频繁地给药；物理屏障——防止药物在胃液等恶劣下受到破坏；增加口感——对于儿童口服药来说，通过在药物上包被糖衣来增加口感，可以减小儿童服药的抗拒性；同时药物载体还可以充当药物的乳化剂，增溶剂，润湿剂等。因为我们期望的是药物载体在消化系统里发挥作用，而其所处的“外部环境”相对来说非常的简单，这类载体在设计上所要考虑的问题也就不那么复杂。 比起上述只需在人体的外部环境发挥作用的药物载体，注射用药物载体就需要更多涉及人体的内环境，这时我们需要考虑的因素就更为复杂，实际操作中可能遇到的未知问题也就越突出。 对于注射用药物载体，其最基本的效用当然还是负载药物，但是载药只是一个最基本的属性，除了载药之外，我们更多强调的是载体的功能性。这些功能性可能体现在：刺激响应性能，我们期望载体在人体的微环境中能够对温度，pH，离子强度，氧化还原性，光刺激，场效应，酶，抗原等物理、化学及生物刺激做出一定的改变，即能够对微刺激产生一定的变化；智能释放性，我们希望药物载体能够更有“灵性”，能够对肿瘤部位进行精确的定位，能够将载体，或者说是药物靶向富积在肿瘤组织，进行定向的释放。载体对外部微环境的自我调节，可以改善药效，降低药物的副作用，并减少药物使用量。 药物载体具备某一功能，可以实现特定的预期效果，但在实际应用中很可能还会面临着其他问题，这时，我们就期望我们设计的药物载体是一个多面手，能够应对尽可能多的问题，即，希望载体具有多功能化。 药物载体的多功能化可以通过进行分子设计，将不同的功能特性“拼合”到一个载体上，从而实现不同功能之间的协同作用。 注射用药物载体如果想要到达目标部位，需要借道人体的循环系统。虽说循环系统赋予载体能够到达人体各个部位的可能性，但是这条给养线对于外来的药物载体却并不那么友好。 药物载体在循环系统中会面临着各种凶险，可能一不留神被巨噬细胞吞噬了，可能因本身带电而发生静电作用被沉积“溺亡”了，还可能被肾脏等排泄系统直接清除了，当然还会面临被酶解或者水解而“死无全尸”。在我们看来，人体的内环境是相对稳定的，但是对于药物载体来说，看似平静的细流下却暗礁遍布。 为了让药物载体能够在循环系统中生存下来，我们期望载体能够具有一定的性能：在载体材料的选择上，我们希望材料能够具有一定的生物亲和性；在载体材料设计上，我们需要其有着相当的稳定性；当然，为了保证载体具备一定的渗透阻隔性能，我们还需要对载体的尺寸有一定的控制。 注射用药物载体，常用于一些抗肿瘤药物的负载上。对于这些药物载体来说，我们期望其能够在循环系统中保持稳定，但当载体到达特定的部位后，我们又想让其不那么稳定，即需要载体具有相对的稳定性。 药物载体的作用部位可能是病变的组织，或是一些癌变的细胞，甚至还有可能是细胞里的细胞核或细胞器，不同层次的作用部位，需要载体穿透不同层次的生理屏障，当然这对载体的功能要求上也会有差异。因为药物发挥作用的部位不同，这就要求我们的载体能够比较精准地到达“指定”的部位。 药物载体的精准释药能力往往是基于正常组织与肿瘤组织在微环境上存在的差异，这些差异表现在pH，温度，氧化还原性，渗透性，排泄能力，特定蛋白质的过渡表达，酶或者受体差异等，而正是存在这样那样的不同，载体才能够在特定的部位靶向富集，并进行响应性释放。 药物载体的靶向富集能力可以通过两方面来获得，一种是非特异性的EPR效应，另一种是特异性的靶向识别作用。对于EPR效应来说，药物载体的粒子尺寸是一个尤为关键的因素，当载体的尺寸大于肾脏排出的阈值，小于肿瘤部位血管壁的通透孔径时，药物载体就有可能很好地在肿瘤部位富集，当然对于EPR效应，还需要考虑很多其他因素。特异性的靶向识别多是以配体与受体的结合而获得，比如基于叶酸，半乳糖，三肽等靶向配体而获得的特异性靶向。通过配体与受体之间的锁钥配合，可以实现药物载体的更为精准的富集，并有利于载体进入细胞内部。 药物载体到地方只是一方面，我们还期望其能够到地方“干活”，即能够释放出其负载的药物。要实现药物的靶向释放，我们期望载体能够感知外界微环境的变化，并能够对外部环境的变化进行自我调节，使得自身结构和性能发生一定的变化，从而智能性地释放药物。 在讨论载体药物的释放时，我们又不得不考虑药物在载体上的负载形式。通常而言，药物可以以物理包埋的形式存在于载体所形成的空间里，也可以通过共价键固化在载体上。对于物理包覆的药物，当依托的载体“散架”后，药物也将随之被释放，不过载体在输运过程中，也不可避免地伴随着药物的泄漏，但是物理包覆的优点在于载药过程非常的简单。而以化学键连接将药物固化在载体上，药物的稳定性更好了，也不必考虑输运过程中出现药物泄露，但是问题是，载体与药物在成键、断键过程中，都是需要特定的条件，并且还需要考虑药物在发生化学反应之后，还能否具备相应的药理功能。 药物载体是在人体内使用的，因此单单具有载药，释药能力是不够的，我们还需要考虑载体在发挥完载体功能之后，还能够“功成身退”，即能够最终有效被清除。这里，我们就需要考虑载体材料的可降解性以及生物安全性。当然，这些因素是需要我们在载体设计之前就要考虑的。 药物载体既然是要载药，我们就该清楚其到底要负载什么药。通常而言，我们可以认为载体负载的是一些抗肿瘤的药物，但这种看法或许有一点狭隘。我们可以认为药物是一个复合体系，任何有特定功效的部分都可以称之为“药”，在这个层面上来看，载体上所“集成”的各种功能部分，也可以看作是一种广义的药。 现在，人们都会有很强的控制欲，我们设计了载体，同时我们也希望载体进入人体之后，还能在一定程度上受到我们的控制，即我们还希望做到对载体的体外控制。当对药物载体的研究更宽泛之后，我们便需要在研究上更专业，即需要更有针对性地研究相应的载体，这种“自我设限”，或许才能成就研究上的突破。 |
